张启逸医生的科普号

一、勇敢面对肝癌癌症发病率越来越高，每天我国有1万人确诊癌症，使癌症成为仅次于心脏病的第二大死因。随着科学技术的不断发展和人们对肿瘤知识的不断普及，肿瘤的控制率得到了很大的提高。一旦确诊肝癌后，患者及其家属一定要镇静，千万不要惊慌失措，全家人平静地坐下来，共同寻找解决方案。肝癌一旦被确诊，需要尽快到具备雄厚技术储备的专科医院肝胆外科中心就诊，千万不要相信某些所谓的神医，或自己胡乱吃中草药偏方，病急乱投医，而导致错过最佳治疗时间。二、治疗始于分期启动后续合适治疗，从肝癌分期开始。肝癌的分期对于预后的评估、合理治疗方案的选择至关重要，国内外有多种分期标准，国内有专门根据我国的具体国情及国家规范等制定的中国肝癌分期标准和治疗策略，主要根据6大因素判定肝癌分期，包括全身状况、肝功能、肝外转移、血管侵犯、肿瘤数量和肿瘤大小（参考下图）。全面了解肝癌治疗方式，配合医生选择最佳方案。三、手术切除是早期肝癌获得根治的手段手术切除是肝癌首选治疗手段，如肝癌病灶有手术切除可能，且肝脏功能允许，应尽可能选择外科手术切除。对于肝功能失代偿，早期肝癌符合Milan标准或杭州标准的患者，可以选择肝移植。四、介入治疗阻断肝癌滋养血管肝癌的血供90%由肝动脉供给。肝动脉化疗栓塞（TACE）是经过精准定位肝癌滋养动脉，采取化疗+栓塞，断绝肿瘤组织的营养供给，“饿死”癌细胞，此外药物在肝脏内长期滞留并缓慢释放化疗药物，双管齐下，抗肿瘤效果得以持久而显著。肝动脉持续灌注化疗（HAIC）经肿瘤供血动脉持续灌注化疗药物，可以直达肿瘤细胞的核心，适合于肝功能较差，肿瘤负荷较大的患者。五、局部消融治疗“精准物理摧毁”癌灶局部消融治疗是借助医学影像技术的引导对肿瘤靶向定位，局部采用物理或化学方法直接杀灭肿瘤组织的一类治疗手段。范围局限于肿瘤及其周围组织，对机体影响小。适合于肝硬化较重，肿瘤直径小于3cm，周围无大血管，且位于肝脏实质内的肝癌患者。六、放射治疗（内外照射）放射治疗包括外放射治疗和内放射治疗。外放疗：是给肿瘤组织投射小束电离辐射能，称为光子，包括X线,直线加速器的电子,钴离子的射线等。光子释放的能量继发性地产生电子和粒子，导致双链DNA的断裂，使癌细胞死亡。内放射治疗：是将带有射线的放射性药物给肿瘤患者口服或静脉注射后，放射性药物能随血液达到肿瘤部位，对肿瘤细胞放出射线，其射线像“导弹”一样，能瞄准肿瘤细胞射击，最后抑制或摧毁肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的。放射性粒子植入：是局部治疗肝癌的一种有效方法，放射性粒子可持续产生低能X射线、γ射线或β射线，在肿瘤组织内或在受肿瘤侵犯的管腔（门静脉、下腔静脉或胆道）内植入放射性粒子后，通过持续低剂量辐射，最大程度杀伤肿瘤细胞。七、药物治疗“靶向+免疫”分子靶向药物治疗是晚期肝癌患者一个划时代的进步；如仑伐替尼、多纳非尼、安罗替尼等不断超越索拉菲尼，在中国患者亚群疗效更显著。免疫检查点抑制剂PD-1是近年来新问世的免疫治疗药物。靶向治疗联合免疫治疗，“可乐组合（仑伐替尼+K药）”、“T+A（阿替丽珠单抗+贝伐单抗）”使更多的中晚期肝癌患者获益，延长生存时间的同时，显著提高了生活质量，并且毒副作用可控。八、肝癌综合治疗是王道目前对肝癌的疗效仍有待提高，单一治疗很难达到理想的效果，只有根据患者个体的情况，采用不同治疗方式有机结合的个体化综合治疗模式才能有效提高肝癌的疗效。参考http://www.chinacdc.cn/ 国家卫生健康委员会肝细胞癌诊疗规范（2019）

肝内胆管细胞癌（ICC）是仅次于肝细胞癌（HCC）最常见的肝脏恶性肿瘤之一，在我国ICC的发病率处于较高水平。目前，ICC患者的治疗仍以手术切除为主，但由于ICC在早期多无特异性症状，患者常在确诊时即为晚期，失去手术机会。转化治疗是近些年被提出的新概念，初诊无法手术切除的ICC患者可以通过联合治疗模式转化降期，从而得到手术的机会，延长生存时间。随着信迪利单抗的获批以及临床疗效的验证，免疫联合靶向的治疗选择使肝内胆管癌患者的转化治疗迎来了曙光。■病史介绍患者，男，57岁。2020-05因“肝占位1周”入院，既往曾经行胆道手术，冠心病支架植入术，无乙肝病史。肿瘤标志物均正常；TB：8.0mmol/L，Alb：35.5g/L，PT：12.1s。2020-06-01肝脏MRI提示：肝左叶萎缩，肝I-IV段占位，考虑胆管细胞癌。肿瘤侵犯第一、第二肝门，肝门部、后腹膜、心隔角及肠系膜周围多发增大淋巴结。基线影像学检查穿刺活检病理：（肝脏肿块穿刺）中-低分化腺癌，符合肝内胆管细胞癌。■诊断结果 肝内胆管细胞癌 IIIB期（T4N0M0 AJCC第八版） 肝功能Child A■诊疗过程2020-06-03开始使用仑伐替尼（8mg po qd）联合信迪利单抗（200mgivgtt q3w）治疗。■疗效评估2020-07-31复查肝脏MRI提示：与2020-06-01相比，肿瘤体积明显缩小，疗效评价为PR，未出现免疫相关不良反应，安全性良好。2020-08行左半肝切除术+胆肠内引流术+淋巴结清扫+右肝动脉重建+门脉重建+膈肌部分切除修补+胃部分切除修补术。术后病理：左半肝腺癌，低分化，脉管侵犯阳性。右肝管切缘阴性。（30%肿瘤残留），肿瘤内部大量淋巴细胞浸润。淋巴结7枚，0/7阳性。术后辅助治疗：继续使用仑伐替尼（8mg qd）+信迪利单抗（200mg q3w）随访：术后PFS达7个月，目前带瘤生存超过1年。小结： 该患者被诊断为IIIB期肝内胆管细胞癌，肝功能Child A。经信迪利单抗和仑伐替尼联合治疗后，复查肝脏MRI提示肿瘤明显缩小，病灶大部分坏死，疗效评价为PR。治疗期间未出现免疫相关不良反应，安全性良好。转化成功后行外科手术，达R0切除，并术后维持7个月无瘤状态，从治疗到现在已生存超过1年，并且生活质量良好，超过晚期肝内胆管癌的生存预期。这提示着晚期肝内胆管癌患者使用信迪利单抗联合靶向治疗，可有效从初始不可切除转化为可手术切除，从而获得长期生存的可能。

胰腺癌是一种恶性程度较高的消化系统肿瘤，是全球第四大致死肿瘤。我国胰腺癌每年新增病例约5~6万，年发病率为5.1／10万。近20年，我国胰腺癌发病率在女性中增长1.65倍，成为增速最快的女性恶性肿瘤。现今，胰腺癌已成为我国因癌症死亡的第5位常见恶性肿瘤。 胰腺癌发病隐匿，早期无症状，一旦出现：上腹痛向背部放射；无痛性黄疸；体重下降；食欲下降、恶心呕吐；反复发作的胰腺炎等，就要引起重视，及早做腹部增强CT排查。胰腺癌的预后极差，5年生存率仅有约5%，手术切除率低。这与它特殊的肿瘤微环境有关：富含胶原基质并呈免疫抑制性。 活化的胰腺星状细胞和成纤维细胞分泌IL-6、IL-1、TGF-β与多种生长因子，作用于自身和肿瘤细胞，促进肿瘤血管生成，促进胰腺癌增殖、侵袭，加速胰腺癌转移 胰腺癌肿瘤细胞分泌一些分子，比如CCL2和GMCSF，将免疫抑制细胞（肿瘤相关巨噬细胞和髓源性抑制细胞）招募至肿瘤微环境中。此外，成纤维细胞分泌的纤维活化蛋白-a（FAP-a）具有免疫抑制的作用。 对于无法手术切除的进展期胰腺癌，美国NCCN指南推荐以化疗为基础的综合治疗，免疫检查点抑制剂（PD-1）仅用于基因检测发现MSI-H或dMMR的晚期胰腺癌患者的一线、二线治疗。在一项评估帕博利珠单抗（K药）治疗dMMR的12种不同转移性实体瘤的Ⅱ期临床研究中，发现帕博利珠单抗治疗dMMR胰腺癌的总体ORR为53%，CR为21% 其中入组了8例转移性胰腺癌患者，2例获得CR、3例PR和1例SD，ORR达62%，DCR达75％。然而，dMMR在胰腺癌中的检出率不到5%。 一项小鼠体内的临床前研究发现免疫联合化疗具有协同效应。吉西他滨与抗PD-L1抗体同时使用具有协同抗肿瘤效应，并且治疗的小鼠可获得明显缓解。 一项回顾性研究旨在评估免疫检查点抑制剂联合化疗在晚期胰腺癌患者中的疗效和安全性，共纳入58例患者，其中22例接受联合治疗，36例仅接受化疗，主要终点为OS，次要终点为PFS、ORR和安全性。与仅使用化疗相比较，免疫检查点抑制剂联合化疗可显著延长晚期胰腺癌患者的OS（18.8 vs 6.1月，P=0.021）和PFS（3.2 vs 2.0月，P=0.041） 一项Ⅰ期研究，旨在评估纳武利尤单抗（O药）联合白蛋白紫杉醇和吉西他滨（经典AG方案）初治晚期胰腺癌患者的安全性和疗效。客观缓解率（ORR）18%，疾病控制率（DCR）64%。中位PFS5.5月，中位OS为9.9月。 一项II期研究：纳武利尤单抗+白蛋白紫杉醇+顺铂+吉西他滨+帕立骨化醇（NAPPCG）方案一线治疗转移性胰腺癌。10例患者中8例达到PR，2例达到SD，ORR为80%，DCR为100%。中位PFS8.2月，中位OS为15.3月。浙大二院肝胆胰诊治中心开展了进展期胰腺癌化疗联合免疫治疗的研究。以下为典型病例。案例1患者，男，65，上腹部不适入院。CT、MRI、PET/CT提示胰体尾癌侵犯门静脉，可切除，肝脏S5血管瘤考虑。MDT讨论建议手术。术中探查发现胰体尾癌伴门静脉侵犯，肝脏S5单发转移。遂行“胰体尾切除+门静脉切除重建+S5转移瘤局部切除”。术后2月发现肿瘤复发，伴肝内多发转移，胰周淋巴结转移。给予mFolforinox联合PD-1，肿瘤明显退缩，疗效评估PR（部分缓解，缩小超过30%）。案例2患者，男，49岁。体检发现胰腺占位1周入院。CT、MRI提示胰腺颈部异常病灶，MDT评估可切除，建议手术。遂行“ 胰十二指肠切除术”，术后病理分期：pT2N0M0。术后1个月予吉西他滨预防性化疗。术后6月复查，发现肺部转移。给予mFOLFIRINOX 联合PD-1。肿瘤明显缩小，疗效评估CR（完全缓解），目前无瘤生存，术后OS超过2年。案例3患者，男性，73岁，左腹胀痛10年余入院。CA199：1493.6 U/ml 。CT/MRI提示胰体尾癌伴S5/8肝转移。MDT认为暂无手术指征，建议转化治疗。行肝脏穿刺活检：低分化多形性癌，倾向腺癌，结合病史符合胰腺癌转移。予给予mFOLFIRINOX联合PD-1。转化2月后复查影像学，提示肿瘤明显缩小，疗效评估PR。二次MDT讨论认为目前转化治疗成功，建议行手术治疗。遂行“腹腔镜下胰体尾+脾切除+胰周淋巴结清扫+肝转移癌微波消融术”术后病理提示：新辅助治疗后胰腺，可见间质纤维组织增生及泡沫细胞聚集，伴散在及小巢团状肿瘤细胞，结合免疫组化符合腺癌，中至低分化。胰周淋巴结1/11阳性。新辅助治疗评估（AJCC第8版）：TRG 2级（部分反应，可见明显的肿瘤消退）。总结晚期胰腺癌预后差，现有标准化疗方案获益有限胰腺癌免疫抑制性的肿瘤微环境可能限制了单纯免疫治疗的效果针对胰腺癌免疫微环境的化疗联合免疫治疗策略，有望提高胰腺癌治疗效果参考文献Schizas D, et al. Cancer Treat Rev . 2020 Mar 25;86:102016.Torphy RT, et al. Mol Carcinog2020 Mar 12.Schizas D,et al. Cancer Treat Rev . 2020 Mar 25;86:102016NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Pancreatic Adenocarcinoma Version 1.2020Le DT, et al. Science. 2017 Jul 28;357(6349):409-413.NomiT, et al. Clin Cancer Res. 2007 Apr 1;13(7):2151-7MaJ, et al. Cancer Immunol Immunother.2020 Mar;69(3):365-372Wainberg ZA, et al. J Clin Oncol 2019;37(4_suppl):298-298Borazanci EH, et al. J Clin Oncol 2018;36:358-358

胆囊结石是肝胆外科最常见疾病，而胆囊内小结石经常会掉入胆总管，导致胆总管结石，引起急性胆管炎或胆源性胰腺炎。浙江大学医学院附属第二医院肝胆胰外科张启逸手术方式可选以下两种方案：A方案：腹腔镜一期胆囊切除术(LC)联合胆总管切开胆道镜探查取石术 (LCBDE)B方案：内镜逆行胰胆管造影／内镜下十二指肠乳头括约肌切开取石术(ERCP／EST)联合LC两种方案的手术过程简介：A方案：常规腹腔镜切除胆囊，纵行切开胆总管前壁，置入胆道镜取出胆总管结石。最后胆道镜检查肝内、外胆管确定无结石残留，根据胆总管大小、炎症程度决定行一期缝合或“T”管引流。 B方案：先行ERCP，在十二指肠镜下找到十二指肠乳头，插管逆行胰胆管造影，根据结石大小行乳头括约肌球囊扩张或EST切开，插入取石网篮或球囊取石，造影检查无残余结石，留置鼻胆管引流。如无术后胰腺炎或出血，病情稳定，恢复2～3天行腹腔镜胆囊切除。 两种方案的优缺点PK：A方案特点优势：(1) 一次手术即可解决，患者痛苦少；(2)保留了乳 头的功能，防止了乳头切开造成的反流性胆管炎；(3)对于结石大小及多少没有限制；(4)对于ERCP／EST失败的患者，LC+LCBDE 是最好的补救措施；(5)费用低，住院时间短。不足：如果不能一期缝合，需要留置“T”管引流，一般留置2个月，带来生活不便。 B方案特点优势：(1)无需带管出院；(2)留置鼻胆管时行腹腔镜胆囊手术，避免胆管损伤；(3)适合十二指肠乳头结石嵌顿和胆总管直径小于1cm的患者。不足：(1)需要二期完成；(2)ERCP术后有胰腺炎、出血、穿孔的风险；(3)费用高，住院时间长。小结，LC+LCBDE和ERCP／EST+LC均为治疗胆囊结石合并胆总管结石安全、有效的方法，两种方法各有优劣，但LC+LCBDE的性价比更高，更有利于术后恢复，可为首选的治疗方法，但仍应根据患者情况和医生技术水平个体化选择，精准实施。参考：LCBDE+LC与ERCP/EST+LC治疗胆囊结石并胆总管结石的疗效分析《中华普通外科杂志》- 2017年11期《2017年英国胃肠病学会胆总管结石的管理指南》

胰腺囊性病变，分为两种：胰腺囊性肿瘤（PCN）和胰腺假性囊肿，后者为胰腺炎后的并发症，本篇我们只讨论前者，胰腺囊性肿瘤。经常有患者拿着体检报告，来门诊咨询，得了胰腺囊性肿瘤，怎么办？其实，大可不必慌张，胰腺囊性肿瘤，绝大多数是良性的，预后良好，和胰腺癌相差甚远。一、胰腺囊性肿瘤的分类胰腺导管内乳头状肿瘤 (IPMN) : 50%粘液性囊腺瘤 (MCN): 25%浆液性囊腺瘤 (SCN ) : 16%囊性神经内分泌肿瘤 (CPEN): 8%实性假乳头状肿瘤 (SPT): 4%二、各自特点1、胰腺导管内乳头状肿瘤 (IPMN)：胰头部多见，于胰管相通（这一点是必要条件），分泌粘液导致胰管扩张，诊断依赖ERCP和EUS，潜在恶性可能(>60%)。IPMN又细分为三型：1）主胰管型建议手术2）分支胰管型 有以下危险因素建议手术：囊肿内有强化的结节、直径>3cm、主胰管 扩张≥ 1 cm3）混合型（主胰管+分支胰管）建议手术IPMN手术治疗效果很好，5年生存率超过50%，远远大于胰腺癌。2、胰腺粘液性囊腺瘤 (MCN)：女性为主、胰体尾多见，具有卵巢样间质，间隔增厚，附壁结节，多房性，内有粘液或血性液体，与主胰管不相通（区别于IPMN），有潜在恶性可能。如果以上特点全中，又短期内增大的，建议手术。如果最后病理确诊，没有癌变，手术可完全治愈。3、胰腺浆液性囊腺瘤 (SCN)：肿瘤较大，往往>5 cm，内有蜂巢样小囊肿（1毫米到2厘米），囊液透亮，生长缓慢，极少恶变(<1%)。如果影像学考虑SCN，只要不是短期内增大，就可选择随访观察。5、囊性神经内分泌肿瘤和实性假乳头状肿瘤：以实性成分为主，囊性成分较少，肿瘤强化明显，部分伴有钙化。建议手术。三、治疗策略诊断明确后，就要勇敢面对下一步治疗。划重点：无症状的浆液性囊腺瘤小于4cm和分支型胰腺导管内乳头状肿瘤小于3cm可以观察，其他都需要手术治疗。再次强调，胰腺囊性肿瘤，需要到大的胰腺病中心诊治，这样才能给你一个准确的策略，到底是随访观察，还是积极手术。胰腺病非小事，但也要从容面对。四、随访建议根据指南推荐：对未分类的胰腺囊性肿瘤，如果病因不明，无恶性肿瘤危险因素，且囊肿直径<1.5cm，可于 1 年后复查，若连续 3 年病情稳定，随访间隔可延长至 2年；若囊肿直径≥ 1.5 cm，应每半年随访 1 次，1 年后病情稳定者可每年复查 1 次，建议终身随访。值得注意的是，PCN 患者的首选随访方式为胰腺 MRI ，而非胰腺CT。参考2018版《欧洲胰腺囊性肿瘤循证指南》

参考胆囊癌诊断和治疗指南（2019），哪些因素容易导致胆囊癌？